■

In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2
Science 2004 Feb 6;303(5659):844-8. Epub 2004 Jan 02
一部では熱い p53-MDM2 絡みのお話．さすが Roche．p53 は MDM2 の発現を upregulate し，MDM2 と結合することで核外に輸送され，最終的には分解される．つまり，p53 は MDM2 によって feedback loop 的に発現量が調節されている．そして，MDM2 は malignant tissues で高発現していることが知られている．だから，p53 と MDM2 の結合を阻害することで p53 に気合を入れ直す抗癌剤が期待できる．このメカで効く抗癌剤は今のところ，まだない．彼らは，その結合を阻害する化合物(Nutlin) を見出し，MDM2-p53 に関してイロイロ調べている．Fig 2. が肝で，基本的には，

• Nutlin 投与で p53タンパク量が増える
• Nutlin 投与で p53遺伝子転写量は増えない
• Nutlin 投与で p53の活性(downstream にある p21 の転写量で測定)が増える
• Nutlin 投与で proliferation 能は落ちる(つまり抗癌剤っぽい)
• genotoxic に対する反応として p53タンパク量が増えているわけではない

ということになっている．つまり，Nutlin は MDM2-p53 結合を阻害することで，p53 degradation を阻害するらしい．

アレイ系の一般プレゼン資料として

Nutlin 投与で p53 タンパク量は増えるが遺伝子転写量は増えていない

というトコロが使えると思った．